Диагностика и лечение идиопатического бесплодия (бесплодие неясного генеза)

Идиопатическое бесплодие – это неспособность пары зачать ребенка без видимых на то причин. Несмотря на полное обследование организма, правильный образ жизни, отсутствие проблем со здоровьем и неоднократные попытки завести детей, беременность так и не наступает.

Что собой представляет?

Идиопатическое бесплодие встречается в 30-40% случаев и считается диагнозом исключения. Это означает, что ни со стороны женщины, ни со стороны мужчины проблемы выявлены не были. Маточные трубы проходимы, овуляция наступает регулярно, признаки эндометриоза отсутствуют, сперматогенез в норме, половая жизнь регулярная. Проходят годы, а беременность так и не наступает. В этих случаях специалисты и говорят о идиопатическом бесплодии, то есть невозможности зачатия неясного генеза.

Роль женских факторов

Для поиска этиологических факторов бесплодия специалисты рекомендуют проведение следующих диагностических мероприятий.

Оценка овуляции

Измерения базальной температуры могут оказаться недостоверными и в диагностике бесплодия они не рекомендуются. Самым точным методом оценки овуляции является ультразвуковое исследование с визуализацией жёлтого тела. Специалисты рекомендуют смотреть как минимум два цикла. Определение овуляции только в одном менструальном цикле не является доказательством отсутствия проблемы.

Если у женщины регулярный менструальный цикл, тест для подтверждения овуляции обычно не требуется. В этом случае может использоваться определение уровня лютеинизирующего гормона в моче, УЗИ или измерение уровня прогестерона в середине лютеиновой фазы (в промежутке между 18 и 22 день менструального цикла).

Анализ на прогестерон

Уровень прогестерона во вторую фазу цикла не влияет на вероятность наступления естественного зачатия, независимо от причины бесплодия. Женщинам с регулярным менструальным циклом не рекомендуется рутинно измерять уровень прогестерона в средней лютеиновой фазе.

Биопсия эндометрия

Рутинная биопсия эндометрия также может не проводится. Исследования не выявили связи с возможностью зачатия. Единственным основанием для проведения диагностики является подозрение на патологии эндометрия. У женщин, обследованных по поводу бесплодия, биопсия эндометрия для гистологического исследования не рекомендуется в случае отсутствии других показаний.

Определение качества яйцеклеток, эмбрионов и желтого тела

На сегодняшний день не существует достоверных и надежных тестов для определения качества ооцитов, эмбрионов и желтого тела.

Оценка овариального резерва

Специалисты установили прямую связь между низким уровнем антимюллерова гормона и идиопатическим женским бесплодием. При этом сам по себе уровень АМГ, фолликулостимулирующего гормона, гликопротеина (ингибина В), количество антральных фолликулов в яичнике, не являются прогностическими показателями наступления естественного зачатия, деторождения и причиной бесплодия неясной этиологии.

Оценка овариального резерва не является информативной при прогнозировании естественного наступления беременности в течение полугода-года для пар с идиопатическим бесплодием. Все же, этот показатель важен для определения тактики достижения зачатия.

Определение функциональности фаллопиевых труб

Высокий риск непроходимости маточных труб связан с такими факторами, как хламидиозная инфекция, воспалительные процессы (перитонит), эндометриоз, хирургические вмешательства на трубах. Лишь в некоторых исследованиях был описан факт проведения теста среди пациентов с низким и высоким риском непроходимости фаллопиевых труб.  Одними из наиболее достоверных тестов, помогающих определить, насколько сужены трубы, являются:

• соногистерография;
• метросальпингография.

Обе методики сопоставимы по своим диагностическим возможностям. Выбор зависит от рекомендаций специалиста и предпочтений самого пациента. Рассмотрим особенности каждой из этих методик.

Соногистерография

Это ультразвуковое исследование, проводящееся на предмет проходимости маточных труб. Соногистерография является достоверным и надежным тестом. Метод отличается высокой специфичностью и чувствительностью даже в сравнении с диагностической лапароскопией. Это подтверждают два систематических обзора и метаанализа, 44 когортных исследований и 8 дополнительных когортных исследований, которые не были включены в метаанализ. И это независимо от типа проведения соногистерографии (двух, трех или четырехмерной), использования контрастного усиления или физиологического раствора.

В одном недавнем систематическом обзоре и метаанализе была изучена частота восприятия выраженных болевых ощущений во время проведения соногистерографии с использованием контрастных веществ, пены или физиологического раствора. Специалисты обнаружили одинаковую частоту слабой, умеренной и силньой боли в ходе процедуры, независимо от используемого типа контраста.

Метросальпингография

В данном случае проходимость маточных труб определяется при помощи контрастного рентгенологического обследования. Метросальпингография является еще одним достоверным методом исследования фаллопиевых труб. По сравнению с диагностической лапароскопией, она обходится дешевле и несет меньше вреда здоровью. Это подтверждает систематический обзор и метаанализ, состоящий из семи когортных исследований и четырнадцати дополнительных, которые не были включены в метаанализ. И это независимо от типа контрастного усиления – на масляной или водной основе.

Общий риск осложнений для метросальпингографии на масляной основе составил пять процентов и на водной основе – меньше двух процентов. Воспалительные реакции на фоне диагностики возникали у пациентов крайне редко. Так, при контрастном усилении на масляной основе общий риск составлял всего 0.3%, а на водной – 0.4%. Ограничение метросальпингографии связано с низкой чувствительностью в выявлении спаечных процессов в брюшной полости по сравнению с лапароскопией, а также невозможностью одновременного проведения лечения.

Определение антител к хламидиям в крови

Доказано, что антитела против хламидий могут оставаться вы в сыворотке крови на протяжении не менее десяти лет после инфицирования и являются единственным доступным способом определения предшествующей хламидийной инфекции, которая, является наиболее распространённой причиной трубного бесплодия.

Специалисты изучали чувствительность и специфичность титров антител к хламидиям при диагностике заболеваний маточных труб в систематическом обзоре и метаанализе, который включал 2729 пациентов с бесплодием в 23 исследованиях. В качестве эталонного стандарта использовалась лапароскопическая диагностика. Чувствительность теста на антитела к хламидиям при патологии фаллопиевых труб находилась в пределах между 0,21 до 0,90, а специфичность – от 0,29 до 1.

Ученые обнаружили существенную неоднородность между исследованиями также в отношении метода, который использовался для подтверждения патологии труб. В результате было установлено, что метод имеет низкую чувствительность и это не позволяет точно оценить состояние маточных труб и степень их окклюзии.

Анализ на антитела к хламидиям – это неинвазивный метод диагностики, который не подразумевает повреждение кожных покровов.  Его могут назначать для выявления группы риска трубного бесплодия. Пациентам с высоким риском трубного бесплодия необходимо подтверждение с помощью методов визуализации состояния и проходимости труб.

Оценка структурной патологии матки

Разные методы диагностики имеют разную чувствительность и специфичность в отношении каждой из патологии.

УЗИ

Специалисты сравнили точность стандартного двухмерного уз-сканирования, экспертного и 3D-УЗИ с результатами лапароскопии и гастроскопии. Максимально точным неинвазивным методом оказалось трехмерное ультразвуковое исследование. Достоинствами 3D УЗИ можно назвать стоимость, которая такая же, как и стандартное исследование, а также неинвазивность, по сравнению с лапароскопией и гистероскопией. Недостатком методики является ограниченная доступность метода. 3D УЗИ рекомендуется проводить для исключения структурных аномалий матки.

МРТ

На сегодняшний день отсутствуют исследования, сравнивающие МРТ с двухмерным УЗИ. Магнитно-резонансная томография относится к диагностическим инструментам второй линии. Связано это с высокой стоимостью процедуры и необходимости большего количества времени для проведения. Процедура не проводится в качестве теста первой линии для подтверждения нормальной структуры и анатомии матки у женщин с идиопатическим бесплодием.

РКИ

Рандомизированное контролируемое исследование точно отражает состояние полости матки. Это подтверждает исследование с 678 бессимптомными субфертильными пациентками с нормальным 2D-УЗИ и отсутствием предшествующей гистероскопии. Специалисты оценивали патологии полости матки вовремя гистероскопии до их первого лечения ЭКО.

11% женщин с нормальным двухмерным УЗИ имели патологию:

• 6% - полипы;
• 1% - миомы;
• 2% - внутриматочные синехии;
• 2% - внутриматочные перегородки.

Авторы исследования пришли к логичному выводу, что результаты гистероскопии второй линии были немногочисленными. Однако, они не рекомендовали рутинную гистероскопию в качестве оценки второй линии. Связано это с ценой гистероскопии по сравнению, например, с соногистерографией, которая также широко доступна.

Показатели результата и другого ретроспективного исследования, в ходе которого было обследовано 1726 женщин с идиопатическим бесплодием. У всех пациентов по данным двухмерного УЗИ и последующей офисной гистероскопии полость матки была без патологических изменений.

15,1% всех пациенток имели патологии полости матки:

• 6% - полипы;
• 5,7% - синехии;
• 1,5% - истмоцеле;
• 0,5% - однорогая матка;
• 0,5% - эндометрит;
• 0,2% - миома;
• 0,1% - перегородка.

Аномальное маточное кровотечение в прошлом или предыдущее расширение и выскабливание указывали на аномалии матки при гистероскопии.

В ходе гистероскопии или соногистерографии у пациенток с нормальными показателями по УЗИ были выявлены патологии матки. Однако в большинстве случаев у них были диагностированы полипы или перегородки, которые, вероятнее всего, не оказали бы существенного влияния на исход беременности, особенно если они не сопровождались никакими клиническими симптомами.  С учетом всех данных о хороших характеристиках, доступности и стоимости соногистерографии по сравнению с гистероскопией, эти методы все же являются приоритетными в тех случаях, когда требуется дальнейшее обследование полости матки.

Лапароскопия и оценка перитонеального фактора

Об эффективности лапароскопии в диагностике идиопатического бесплодия говорит одно ретроспективное когортное исследование пациентов с нормальными показателями метросальпингографии или подозрением на одностороннюю трубную проходимость. 

63 пациенткам была назначена индукция овуляции и внутриматочная инсеминация. У 60 из них результаты лапароскопии не привели к изменению в первоначальном плане лечения. Всего у 3 женщин были выявлены аномалии, которые требовали изменения плана лечения и были направлены на процедуру ЭКО. Вывод очевиден – диагностическую лапароскопию не нужно делать пациенткам с нормальной метросальпингографией или подозрением на одностороннюю непроходимость фаллопиевых труб при МСГ.

Лапароскопия является единственным методом прямой визуализации анатомии таза, диагностики и лечения перитонеальных факторов, таких как эндометриоз и спаечный процесс в маточных трубах. Рутинная диагностическая лапароскопия не рекомендуется в диагностике идиопатического бесплодия.

Оценка цервикального фактора

Посткоитальный тест имеет плохую дискриминационную способность. Кумулятивные показатели наступления беременности кажутся одинаковыми после положительного или отрицательного теста. Это инвазивный тест для пациента, при этом он не меняет дальнейшую тактику лечения. ПКТ не рекомендуется парам с идиопатическим бесплодием.

Оценка вагинального фактора

На сегодняшний день недостаточно доказательств роли аномальной вагинальной микробиоты в развитии идиопатического бесплодия. Нет подтвержденных данных и того, что коррекция вагинальной микробиоты улучшает результаты фертильности. Тестирование вагинальной микробиоты у пар с необъяснимым бесплодием можно рассматривать только в исследованиях.

Роль мужских факторов

Анализ спермы, выполненный в соответствии со стандартами ВОЗ 2021 г., используется во всём мире для оценки мужской фертильности. Многие привыкли считать, что для диагностики мужского бесплодия достаточно сдать спермограмму, однако так ли это?

УЗИ с допплером органов мошонки

Была выявлена некоторая связь допплеровского УЗИ с параметрами спермы. Однако не было обнаружено никакой дополнительной пользы от проведения цветного допплеровского ультразвукового исследования органов мошонки мужчинам с нормальными параметрами спермограммы и прошедшими физикальное обследование у врача-андролога. Исследование может оказаться полезным при выявлении отдельных патологических процессов органов мошонки и в отдельных случаях помогает лучше понять патофизиологию аномалий спермы и мужского бесплодия. Если же спермограмма, выполненная по критериям ВОЗ, в норме, специалисты не назначают УЗИ с допплером органов мошонки.

Антиспермальные антитела

Говорить о бесспорной пользе тестов на антиспермальные антитела у пар с идиопатическим бесплодием не приходится, так как для этого отсутствуют необходимые доказательства. Качество данных очень низкое. Это в основном старые и недостаточно мощные исследования или со старыми методологиями, нестандартизированные методы, недостаточные или отсутствующие критерии включения. Мужчинам с нормальными показателями спермограммы анализ на антиспермальные антитела не проводится.

ДНК-фрагментизация сперматозоидов           

Используемые в настоящее время тесты сильно различаются как по методологии, так и по типу повреждения ДНК.  Метаанализ, в ходе которого изучается влияние ДНК-фрагментации сперматозоидов на частоту зачатия, показал, что значительно сниженная частота наступления беременности была обнаружена при высокой ДНК-фрагментации, определяемой с помощью метода ТUNEL, но не с помощью SСSА, СOMET и акридинового оранжевого.

Каждый из этих тестов имеет разные клинические пороги, которые не стандартизированы во всем мире и нет единого мнения о том, какой из них наиболее предпочтительнее. Клиническая значимость проведения тестов на ДНК-фрагментацию у пар с идиопатическим бесплодием сомнительна. Если анализ спермограммы (согласно ВОЗ) в порядке, исследование не назначается.

Тест конденсации хроматина сперматозоидов

Доказано, что аномальная структура хроматина сперматозоидов может вызывать повреждение ДНК сперматозоидов, например, разрывы двойных или одиночных цепей ДНК из-за дефектов замены гистонов протаминами. У бесплодных мужчин было выявлено аномальное ремоделирование хроматина сперматозоидов

Однако нет достаточно убедительных доказательств того, что оценка целостности структуры хроматина сперматозоидов исключительно с помощью теста конденсации хроматина сперматозоидов может быть достоверным предиктором репродуктивных исходов или того, как его можно использовать в принятии клинических решений. Тест на конденсацию хроматина сперматозоидов не проводится при нормальном анализе спермограммы (по ВОЗ).

Анеуплоидии сперматозоидов

Около 15% мужского бесплодия специалисты объясняют влиянием генетических факторов. 

• количественные дефекты сперматогенеза;
• обструкции или дисфункции протоков;
• нарушения гипоталамо-гипофизарной оси;
• качественные дефекты сперматогенеза.

Азооспермия, при котором отсутствуют сперматозоиды в семенной жидкости, является категорией с наибольшей частотой известных генетических нарушений (около 25%), способствующих мужскому бесплодию. При этом количество известных генов, также связанных с нарушениями мужской фертильности, постоянно расширяются. Вероятность того, что мужчины являются носителями генетических аномалий, прогрессивно снижается с увеличением качества спермы.

При анеуплоидии сперматозоиды имеют неправильное количество хромосом. Патология встречается крайне редко. В основном ее диагностируют у пациентов с нарушением сперматогенеза, олигозооспермией или олигоастенозооспермией, а также у мужчин с нормозооспермией, являющихся партнерами в парах с привычным не вынашиванием беременности.

Анеуплоидия не показана в качестве рутинного тестирования. Исследование не проводится пациентам с нормальным анализом спермограммы.

Гормональное исследование

Спермограмма – это золотой стандарт в диагностики гормонального статуса мужчины. Рутинное гормональное обследование не проводится, если анализ спермы в норме. Гормональный профиль будет полезен расширенных исследованиях для диагностики патологических состояний, связанными с аномальными параметрами сперматогенеза.

Вирус папилломы человека

Имеются исследования, которые свидетельствуют о снижении частоты наступления беременности в донорских циклах инсеминации и аутологичных циклах ВМИ умеренным мужским фактором с ВПЧ-положительной спермой по сравнению с ВПЧ-отрицательной. Сведения о связи между присутствием ВПЧ в сперме и изменением параметров спермограммы довольно противоречивы.

Бакпосев спермы

Повышение лейкоцитов в эякуляте может быть связано с инфекцией и плохим качеством спермы. Если клинические симптомы отсутствуют, последующее микробиологическое исследование эякулята не требуется. Тесты для различения конкретных типов лейкоцитов из «круглых клеток» не являются частью рутинного анализа в соответствии с руководством ВОЗ. Все же клиническая ценность посевов не ясна и нет референтных значений для этих тестов.

Дополнительное диагностическое обследование

После того, ни у женщины, ни у мужчины не были обнаружены проблемы, которые могли бы стать причиной бесплодия, специалисты могут продолжить диагностический поиск причин, прибегая к различным дополнительным методам.

Аутоиммунные заболевания и процессы.

Специалисты неоднократно изучали потенциальное влияние на фертильность таких аутоантител, как:

• антитела к щитовидной железе;
• антиспермальные антитела;
• антитела к глиадину и трансглутаминазе при целиакии и др.

Тестирование на целиакию может быть полезным. Влияние на фертильность доказано. Болезнь поддается лечению. Тестирование на антитела к щитовидной железе и на другие аутоиммунные заболевания, по-видимому, не имеют важного диагностического значения.

Тромбофилии

Все имеющиеся исследования являются небольшими, а результаты неоднородными, поэтому качество доказательств считается очень низким. Комплексное тестирование на тромбофилии дорогостоящее. Потенциальная польза сомнительна и не находит доказательств связи с необъяснимым бесплодием.

Оксидативный стресс

У мужчин исследовалось влияние активных форм кислорода на фрагментацию ДНК, также исследовалось содержание таких метаболитами как: малиновый диальдегид, нитротирозин, общая антиоксидантная способность и т.д. У женщин изучалась связь между разными метаболитами фолликулярной жидкости и бесплодием. Результаты говорят об увеличении активных форм кислорода у мужчин с необъяснимым бесплодием, однако этих доказательств мало. Тесты дорогостоящие и подходят больше для научных исследований. Нет никаких доказательств эффективности какого-либо лечения в таких случаях, что ограничивает пользу этих исследований.

Генетические исследования

На сегодняшний день существует мало данных о конкретной пользе генетических тестов при идиопатическом бесплодии. Анализ стоит дорого. Мало доказательств. Обычного кариотипа может быть недостаточно, чтобы исключить генетический вклад в бесплодие.

Витамин D

Специалисты не увидели существенных различий между женщинами с дефицитом витамина D и без дефицита по частоте клинической и продолжающейся беременности, живорождения и выкидышей. Дефицит витамина был связан с более низкой частотой наступления беременности у неиспаноязычных белых женщин, но не у азиатских женщин. В контексте идиопатического бесплодия никакой роли витамина D обнаружено не было.

Гормоны щитовидной железы

На этапе планирования беременности измеряется уровень ТТГ. Если показатели гормона находятся в пределах нормы, дополнительные исследования щитовидной железы не требуются.

Пролактин

Отсутствуют исследования о влиянии повышенного пролактина у женщин с бессимптомным течением на развитие идиопатического бесплодия.

Индекс массы тела

Оценка ИМТ у женщин считается хорошей практикой на этапе планирования беременности. Репродуктивные исходы ухудшаются у мужчин и женщин с низким и высоким индексом массы тела. Модификация образа жизни и питания может улучшить самопроизвольное зачатие.

Подход к лечению

В зависимости от ситуации рекомендациях по лечению могут отличаться.

Выжидательная тактика

Существует несколько вариаций выжидательной тактики:

• Выжидательная тактика или проведение индукции овуляции с помощью кломифена цитрата. Нет существенных доказательств того, что кломифена цитрат более эффективен или дешевле, чем выжидательная тактика. Проведение циклов индукции овуляции с последующим половым актом не рекомендуется в сравнении с выжидательной тактикой у пар с идиопатическим бесплодием. Внутриматочная инсеминация в естественном цикле не рекомендуется в сравнении с выжидательной тактикой у пар с необъяснимым бесплодием.
• Выжидательная тактика по сравнению с ВМИ со стимуляцией. Внутриматочная инсеминация со стимуляция более предпочтительна, чем выжидательная позиция. ВМИ со стимуляцией яичников рекомендуется вместо выжидательной тактики у пар с необъяснимым бесплодием.
• ВТ по сравнению с ЭКО. ЭКО связано с более высокой частотой живорождения, чем выжидательная тактика.

Активная тактика

Существует несколько вариация АТ:

• Кломифена цитрат и естественное зачатие по сравнению с летрозолом и естественным зачатием. В ходе одного исследования не было выявлено существенных различий в частоте продолжающейся и многоплодной беременности. В другом исследовании частота продолжающейся беременности была выше в группе летрозола. Многоплодие – в группе кломифена.
• Гонадотропины и естественное зачатие по сравнению с кломифена цитратом или летрозолом и естественным зачатием. Такие исследования не проводились.
• Внутриматочная инсеминация в естественном цикле по сравнению с естественным зачатием в циклах индукции овуляции.
• ВМИ в естественном цикле по сравнению с кломифена цитратом с естественным зачатием. Две группы лечения друг с другом не сравнивались.
• ВМИ в естественном цикле по сравнению с летрозолом и естественным зачатием – исследования не проводились.
• ВМИ со стимуляцией в сравнении с гонадотропинами и естественным зачатием – не ясно, какой из методов работает лучше.
• ВМИ в естественном цикле по сравнению с ВМИ со стимуляцией. По частоте наступления беременности различий не было выявлено.
• ЭКО и ВМИ. При ЭКО частота живорождений была выше. ВМИ со стимуляцией – это терапия первой линии при идиопатическом бесплодии.
• ЭКО и ИКСИ. По частоте беременности разницы не было.

Хирургические методы

Для повышения фертильности могут применяться различные оперативные методы вмешательства.

Удаление полипов эндометрия и миомы матки

На сегодняшний день недостаточно доказательств эффективности гистероскопической хирургии у женщин с идиопатическим бесплодием. Рутинное хирургическое лечение небольших полипов и даже миом не назначается.

Однако специалисты установили, что рандомизированные исследования подвержены серьезному риску систематической ошибки, а в некоторых случаях вообще отсутствовали контрольные группы. В условиях проведения первых циклов ЭКО значимой разницы в частоте живорождений обнаружено не было. Если внутриматочная патология не была выявлена с помощью УЗИ, скрининговая гистероскопия не рекомендуется.

Промывка труб

Процедура подразумевает механическое прохождение жидкости по маточным трубам во время метросальпингографии. Самое крупное исследование говорит о том, что использование жирорастворимых контрастов может привести к большему числу беременностей и живорождений.

Лапароскопия

Была выявлена связь между улучшением клинической картины наступления беременности после лапароскопии. Однако процедура не назначается всем пациентам при подозрении на эндометриоз, так как заболевание не является причиной идиопатического бесплодия. Эндометриоз является ничем иным, как объяснимой причиной бесплодия.

Скрэтчинг эндометрия

Представляет собой локальное, незначительное и намеренное повреждение эндометрия во время проведения гистероскопии. Специалисты считают, что скрэтчинг может повысить фертильность за счет улучшения рецептивности эндометрия и облегчения имплантации эмбриона за счет воспалительных и иммунологических реакций.

Альтернативные методы

Для улучшения фертильности могут применяться такие альтернативные подходы.

Антиоксидантная терапия

Пациентам, проходящим лечение от идиопатического бесплодия, обычно не рекомендуется дополнительное лечение антиоксидантами. Текущие доказательства низкого качества не показывают преимуществ такого лечения. Антиоксиданты не очень дороги, однако их польза не доказана.

Иглоукалывание

В ходе исследования была доказана связь иглоукалывания с увеличением количества живорождения. При этом доказательства довольно ограничены и имеют низкое качество. Вот почему иглоукалывание не рекомендуется всем пациентам с идиопатическим бесплодием.

Инозитол

Отсутствуют убедительные доказательства, подтверждающие влияние инозитола на частоту наступления беременности. Качеств проводимых исследований низкое.

Психотерапия

С ее помощью можно улучшить качество жизни, справиться с тревожностью и депрессивными состояниями. При этом прямого влияния психотерапии на идиопатическое бесплодие обнаружено не было.

Образ жизни

Конкретной связи между качеством жизни и развитием идиопатического бесплодия обнаружено не было. Все же, здоровый образ жизни, включающий в себя правильное питание, физические нагрузки и поведенческую терапию, способны увеличить вероятность самопроизвольного зачатия.

Итак, бесплодие неясного генеза – это безусловно проблема, которую не так просто решить. Однако практика показывает, что современные медицинские технологии способны решить и эту задачу, важно лишь обратиться к настоящим профессионалам. В медицинском центре Medical Plaza доступны все виды современной диагностики и лечения, у нас работают опытные гинекологи, репродуктологи, эндокринологи и врачи других специальностей, которые способны помочь даже при таком непростом диагнозе. Обращайтесь!